En hängiven grupp kriminaltekniska utredare i Las Vegas arbetar med att lösa ohyggliga brottsfall. Gruppchefen, D.B Russel som är något av en modern Sherlock Holmes som lusläser deckare. Övriga medlemmar i Russels team är Catherine Willows, Nick Stokes, Sara Sidle (teamets moraliska kompass), Greg Sanders och Morgan Brody. Alla arbetar de nära den erfarne Jim Brass, som är beskyddaren av CSI.